Il danno gastro-duodenale da FANS dipende da due meccanismi principali: un meccanismo sistemico di inibizione della COX-1 gastrica e un meccanismo topico di lesione locale da parte del farmaco sulla mucosa.
La COX-1 gastrica è responsabile della sintesi di prostaglandine, che attraverso i loro recettori stimolano la secrezione mucosa e di bicarbonato da parte delle cellule superficiali. Muco e bicarbonato costituiscono l’essenziale barriera contro la diffusione dell’acido cloridrico verso la mucosa e il suo inevitabile danneggiamento. Le conseguenze dell’inibizione della COX-1 da parte dei FANS è quindi evidente e spiega perché si siano sviluppati farmaci COX-2 selettivi (COXIB) che risparmiassero la COX-1.
Il secondo meccanismo è invece correlato al fenomeno dell’“intrappolamento ionico”. La gran parte dei FANS sono acidi deboli che nell’ambiente acido dello stomaco diventano neutri. L’assenza di carica facilita il passaggio attraverso la membrana plasmatica delle cellule della mucosa gastrica, che però al loro interno sono neutre. Il FANS ritorna quindi ad essere un acido che acidifica l’ambiente intracellulare danneggiando la cellula. Fa eccezione il celecoxib, che nell’ambiente acido dello stomaco è carico e penetra quindi scarsamente nelle cellule gastriche.
Quale sia il contributo di ciascun singolo meccanismo alla lesività dei FANS sulla mucosa gastrica è difficile da stabilire e dipende probabilmente da molecola a molecola, Approssimativamente, si potrebbe dire che il secondo meccanismo renda conto di circa il 20-30% della lesività. L’aspetto è importante perché mentre non è possibile, per una data molecola, modificare la sua tossicità sistemica, è invece possibile ridurre l’impatto locale del FANS modificando per esempio la salificazione. Un esempio è quello del ketoprofene-sali di lisina, che ha una ridotta lesività gastrica rispetto allo stesso prodotto non modificato, ma anche rispetto ad altri FANS.
Poiché la disponibilità di COXIB o preferenziali è ridotta, spesso si usano i FANS tradizionali in associazione con gli inibitori di pompa protonica. È opportuno ricordare che trattamenti prolungati con FANS e inibitori di pompa (più di 10 giorni) possono causare modifiche sia nelle cellule oxintiche che superficiali che richiedono qualche giorno per potere essere corrette. Si suggerisce pertanto di non sospendere contemporaneamente il FANS e l’inibitore, ma di prolungare il trattamento solo con quest’ultimo per 7-10 giorni, provvedendo a scalare la dose o fornendo il farmaco a giorni alterni.
