Gli oppioidi forti più frequentemente utilizzati includono morfina, metadone, idromorfone, ossicodone, tapentadolo, fentanyl.
Il tapentadolo può essere considerato un agonista pieno del recettore mu, ma con una potenza 30 volte inferiore a quella della morfina. Sarebbe quindi da considerarsi un oppiaceo debole, ma il tapentadolo è anch’esso considerato un oppiaceo atipico perché inibisce selettivamente la ricaptazione della noradrenalina. La sinergia tra i due meccanismi rende quindi il tapentadolo un analgesico comparabile alla morfina con un rapporto di equianalgesia (vedi sotto) di circa 1:3 (30 mg di morfina circa corrispondenti a 100 mg tapentadolo per via orale). Per questa sua proprietà di inibire la ricaptazione della noradrenalina, il tapentadolo sarebbe indicato in quelle forme di dolore oncologico con componente neuropatica.
Morfina, idromorfone e tapentadolo condividono una importante proprietà farmacocinetica: non sono metabolizzati dal sistema dei CYP, che sono responsabili della maggioranza delle interazioni farmacologiche su base farmacocinetica. Questo li rende preferibili in quei pazienti maggiormente complessi e in politerapia farmacologica.
Nel paziente oncologico i farmaci analgesici, ed in particolare gli oppiacei, devono essere somministrati “around the clock”, cioè a coprire le 24 ore, evitando “buchi di analgesia”. Per tale motivo si privilegiano formulazioni long-acting.
I cerotti transdermici di fentanyl offrono vantaggi di migliore aderenza alla terapia, di un profilo farmacocinetico più stabile e di grande efficacia, possedendo il fentanyl un’elevatissima potenza analgesica, fino a 100 volte quello della morfina.
DOLORE EPISODICO INTENSO
Il fentanyl trova inoltre applicazione per via trasmucosale, buccale o nasale, nel trattamento del dolore episodico intenso, in letteratura internazionale noto come Breakthrough Cancer Pain.
Si tratta di un dolore che insorge in pazienti già in trattamento con oppiacei che soffrono di episodi di dolore molto intenso, nelle forme più frequenti a rapida insorgenza (meno di 5 minuti) e di breve durata (30 minuti). Il fentanyl transmucosale riesce a produrre un effetto analgesico rapido, senza sovraesporre il paziente ad una azione, in quanto il fentanyl è rapidamente metabolizzato a livello epatico e ha un’emivita di circa 2 ore.
ROTAZIONE DEGLI OPPIACEI
Gli oppiacei possono indurre tolleranza che, per quanto riguarda l’effetto analgesico, significa che nel tempo è possibile che i pazienti non rispondano più al trattamento. Il fenomeno della tolleranza agli oppiacei ha cause sia farmacocinetiche, per esempio diminuito passaggio attraverso la barriera emato-encefalica, sia farmacodinamiche, il recettore mu viene internalizzato e rimosso dalla superficie cellulare. La sostituzione dell’oppiaceo che ha prodotto tolleranza con un altro oppiaceo è la strategia che si è dimostrata efficace e che prende il nome di rotazione degli oppiacei. Le basi farmacologiche di questo processo non sono completamente chiare, ma questo approccio ripristina una completa risposta analgesica. Avendo gli oppiacei potenze diverse, è fondamentale che nella rotazione si rispettino criteri di equinalgesia, cioè che il paziente venga trattato con dosi del nuovo oppiaceo che abbiano la stessa efficacia dell’oppiaceo sostituito. Esistono pertanto delle tabelle di equinalgesia che consentono di stabilire la dose corretta del nuovo oppiaceo.
LA STIPSI INDOTTA DA OPPIACEI
Tra i diversi effetti avversi, la stipsi rappresenta un problema spesso sottostimato che è presente fin dall’inizio della terapia e peggiora nel tempo. La stipsi peggiora gravemente la qualità della vita dei pazienti, accompagnandosi a nausea, vomito, anoressia, affaticamento, dolore addominale. Le cause della stipsi da oppidi sono ben note e dipendono dal fatto che i recettori mu sono distribuiti lungo tutto il tratto gastro-enterico dove, stimolati da oppioidi prodotti da cellule della mucosa intestinale, controllano negativamente la peristalsi intestinale.
La somministrazione di oppiacei esogeni peggiore questa situazione. La risposta al problema consiste nel blocco dei recettori mu intestinali con antagonisti recettoriali come il naloxone, senza effetti sui recettori localizzati nel SNC. La combinazione a dose fissa ossicodone/naloxone ha risposto efficientemente, ma parzialmente al problema. Il naloxone viene metabolizzato a livello epatico e non passa nella circolazione sistemica, quindi bloccando i recettori intestinali, ma non avendo effetti sull’analgesia L’ossicodone non può più legare i recettori intestinali, ma può efficacemente stimolare i recettori presenti nel SNC, producendo analgesia. Il limite di questa formulazione è che riguarda esclusivamente l’ossicodone e in caso di rotazione, qualsiasi altro oppiaceo produrrà stipsi. L’esigenza era pertanto quella di avere degli antagonisti esclusivamente dei recettori mu intestinali che non passassero la barriera emato-encefalica e che potessero essere associati con qualsiasi tipo di oppiacei. Questi farmaci specifici per il trattamento della stipsi da oppiacei prendono il nome di PAMORA (Periferally Acting Mu Opioid Receptor Antagonist) ed includono il naloxegol e la naldemedina. La loro prescrizione a carico del SSN è regolata dalla nota 90.