I farmaci di prima linea sono tutti attivi a livello della sinapsi spinale, dove un’altra “violazione” importantissima ha luogo: si osserva un aumento fino a dieci volte dei canali del calcio voltaggio-dipendenti presinaptici, che permettono l’ingresso di calcio, necessario alla fusione delle vescicole sinaptiche e quindi alla neurotrasmissione. Questo significa che tutti quegli stimoli aberranti che provengono dal focolaio ectopico periferico verranno tutti convertiti in rilascio di neurotrasmettitore. I gabapentinoidi, nonostante il nome, non hanno nessun effetto sul sistema gabaergico, ma legano una subunità accessoria dei sopramenzionati canali del calcio: la subunità alfa2delta. Tale subunità è molto importante per il traffico del canale lungo l’assone e per la sua immissione nella membrana plasmatica presinaptica e si ritiene che questo accumulo di canali sia principalmente dovuto al malfunzionamento di queste subunità. I gabapentinoidi, legandosi alle subunità alfa2delta, promuovono il normale traffico dei canali e la riduzione del loro numero.
Per il loro meccanismo d’azione, i gabapentinoidi sono farmaci “lenti” che richiedono alcuni giorni prima di produrre un effetto analgesico e devono essere utilizzati per tempi sufficientemente lunghi per permettere il compimento della loro attività farmacologica. Sono farmaci che devono all’inizio essere utilizzati a basi dosaggi, per minimizzare gli effetti avversi, ma devono progressivamente essere aumentati per raggiungere uno steady state clinicamente significativo. A titolo di esempio, un dosaggio di pregabalin inferiore ai 75mg X 2 difficilmente produrrà effetti analgesici stabili. È opportuno inoltre ricordare che i gabapentinoidi vengono direttamente eliminati per via renale e non subiscono metabolismo né di fase I, citocromi, che di fase II, per esempio glucuronazione, e pertanto non hanno possibilità di ingaggiare interazioni con altri farmaci su base farmacocinetica. Per tale motivo sono farmaci maneggevoli nel paziente politrattato, con la raccomandazione di monitorare la funzionalità renale.