Gli antidepressivi triciclici e gli SNRI sono utilizzati nel trattamento del dolore in generale e in particolare nel dolore neuropatico per la condivisa proprietà di inibire la ricaptazione della serotonina e noradrenalina nelle corna posteriori del midollo spinale. A questo livello, le vie discendenti inibitorie provenienti dal tronco cerebrale rilasciano questi due neurotrasmettitori che o agendo direttamente sulla sinapsi spinale o attivando interneuroni inibitori, che rilasciano per esempio oppioidi endogeni, inibiscono la trasmissione spinale.
È importante sottolineare che l’effetto di antidepressivi triciclici e SNRI nel dolore e molto più rapido che nella depressione e già dopo qualche giorno è possibile apprezzare i primi effetti analgesici. Inoltre, per quanto riguarda i triciclici e con particolare riferimento all’amitriptilina, i dosaggi nel dolore sono fino a 10 volte più bassi che nella depressione e pertanto anche i temuti effetti avversi, soprattutto cardiovascolari, sono molto meno preoccupanti nella terapia del dolore.