Indicazioni all’uso dei Nuovi Anticoagulanti Orali

PREMESSA
I NAO/DOAC son farmaci a basso indice terapeutico che richiedono la somministrazione di dosi giornaliere costanti e non necessitano di controlli periodici dell’attività anticoagulante.
È importante ricordare che con il loro impiego INR e PTT non vanno utilizzati per la gestione della terapia e delle complicanze emorragiche.
È comunque importante che i farmaci vengano assunti regolarmente allo stesso orario eventualmente utilizzando un sistema di controllo dell’assunzione.
L’effetto clinico è presente da poche ore dopo l’assunzione e scompare mediamente in 24 ore anche in rapporto alla funzione renale, questo, tra l’altro rende non indicata la “terapia ponte” con eparina in caso di interventi chirurgici.

RIVAROXABAN (Xarelto, Bayer)
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (ES) nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FNAV) con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto (Gazzetta Ufficiale, serie generale n 202, del 29 agosto 2013).

  • Rivaroxaban (Xarelto) è approvato anche in associazione all’Acido acetilsalicilico in pazienti con malattia coronarica o malattia sintomatica delle arterie periferiche ad alto rischio di eventi ischemici e anche dopo sindrome coronarica acuta in associazione ad ASA o Asa più  Clopidogrel o Ticlopidina.
  • Rivaroxaban (Xarelto) è stato autorizzato al dosaggio di 10 mg per la profilassi a lungo tempo della TVP (sempre su piano terapeutico).

DABIGATRAN (Pradaxa, Boehringer Ingelheim)
Pradaxa 150 mg e 110 mg ha indicazione per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, età >75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o TIA.
Pradaxa 110 mg e 75 mg ha indicazioni per la prevenzione primaria di episodi trombo-embolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca e del ginocchio.
Il Dabigatran etexilato (Pradaxa) è stato approvato nel 2014 sia dalla Commissione Europea sia dalla FDA negli Stati Uniti per il trattamento e la prevenzione di recidive di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP).
L’approvazione da parte della Commissione Europea ha seguito il parere positivo del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA (European Medicines Agency), sulla base dei risultati di tre studi di fase III che hanno dimostrato l’efficacia di Dabigatran etexilato, rispetto a Warfarin (Coumadin), nel trattamento e nella prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda e di embolia polmonare.
Un quarto studio ha mostrato una riduzione del 92% del rischio di recidive nei pazienti trattati con Dabigatran rispetto a placebo.
Per quanto riguarda la sicurezza, i risultati hanno dimostrato che i pazienti con trombosi venosa profonda ed embolia polmonare trattati con Dabigatran etexilato hanno mostrato un tasso di sanguinamento significativamente inferiore rispetto a quelli che avevano assunto il Warfarin.
Indicazioni per la fornitura (G.U. 300 DEL 23/12/2013).

APIXABAN (Eliqius, Bristol-Myers Squibb/Pfizer)
Ha indicazione per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA≥ II) (questa ultima indicazione aggiunta con determina AIFA n. 1110/2013 del 2 dicembre 2013). L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) con pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 23 maggio 2015 ha dato via libera alla rimborsabilità di apixaban, anticoagulante orale (Eliquis di Bristol-Myers Squibb e Pfizer), nel trattamento della trombosi venosa profonda (Tvp) e dell’embolia polmonare (Ep) e nella prevenzione delle recidive di Tvp ed Ep negli adulti sulla base di due studi Amplify e Amplify-EXT
(vedi sezione “Per Approfondire” alla voce Apixaban).

EDOXABAN – (Lixiana, Daiichi Sankyo)
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, età maggiore o uguale a 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.
Al momento attuale questo farmaco è sottoposto a monitoraggio addizionale per ottenere rapide informazioni sulla sicurezza: è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.
(vedi sezione “Per Approfondire” alla voce Edoxaban).


  • Apixaban (Eliquis) , Dabigatran etexilato (Pradaxa) Edoxaban (Lixiana/Roteas) e Rivaroxaban (Xarelto) non sono raccomandati nei pazienti con sindrome antifosfolipidica a causa del possibile aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti.
    In particolare tutti i NAO – DOACs in commercio non sono raccomandati nei pazienti con sindrome antifosfolipidica ad alto rischio cioè quei pazienti che risultano positivi a tutti e tre i test per la determinazione degli anticorpi antifosfolipidi: Lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti- beta2 glicoproteina I.
  • Apixaban (Eliquis), Dabigatran etexilato (Pradaxa) e Rivaroxaban (Xarelto) sono approvati per la prevenzione del TEV in concomitanza con interventi di sostituzione dell’anca o del ginocchio con protesi.
  • E’ stato abolito lo score Has-Bled come criterio per il piano terapeutico dei NAO – DOACs.
  • E’ stato abolito il criterio “difficoltà ad eseguire dosaggio INR” per il piano terapeutico.

Pertanto i NAO – DOACs diventano di primo impiego quando indicati e il warfarin va usato solo quando non si possono usare i NAO – DOACs.


Considerazioni importanti sui trial

Scegliere il NAO – DOACs in base al profilo di rischio del paziente (*)

I trial di confronto, finora pubblicati, tra i nuovi anticoagulanti e warfarin in pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare, hanno dimostrato almeno la pari efficacia di questi farmaci rispetto a warfarin con una riduzione significativa degli eventi emorragici legati al trattamento.

Tuttavia, tali trial presentano importanti differenze che precludono un paragone diretto dei nuovi farmaci in studio. In particolare, la selezione dei pazienti differisce significativamente nel profilo di rischio tromboembolico nei trial ROCKET-AF e ENGAGE AF-TIMI 48 (Rivaroxaban ) rispetto a RE-LY (Dabigatran).

Sono stati infatti selezionati pazienti con un profilo di rischio moderato-elevato (con un CHADS2 ≥ 2 medio: 3,5) nel ROCKET-AF e CHADS2 medio 2,8 nel ENGAGE AF-TIMI 48. In particolare, nel ROCKET-AF sono stati selezionati pazienti con un pregresso ictus/TIA/embolismo o CHADS2 ≥ 2. Inoltre, secondo il protocollo dello studio, i pazienti con CHADS2 = 2 non potevano superare il 10% della popolazione. Al contrario, nel RE-LY e nell’ARISTOTLE sono stati arruolati pazienti con un CHADS2 score ≥ 1 (CHADS2 medio: 2,1 in entrambi i trial).

Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxaban) sono stati selezionati tutti i pazienti con età uguale o superiore a 21 anni ed un score di rischio CHADS2 uguale o superiore a 2 mentre sono stati esclusi pazienti con FA dovuta a fattori reversibili, una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, un alto rischio emorragico dovuto a doppia terapia antiaggregante, una stenosi mitralica classificata da moderata a severa, altre indicazioni a terapia anticoagulante, SCA, rivascolarizzazione coronarica o stroke entro i 30 giorni precedenti la randomizzazione, incapacità ad aderire allo studio.
Nello studio Hokusai-VTE (Edoxaban) invece, riguardante la prevenzione del tromboembolismo venoso sono stati inclusi tutti i pazienti di età superiore a 18 anni che non avevano controindicazioni all’uso di anticoagulanti e funzione renale con CrCL>30 ml/min.

(*) Tratto e adattato da “Cardiolink scientific news”: I NAO nella FA caratteri e profili differenti.
Autori: Cristina Balla e Riccardo Cappato – Policlinico S. Donato, San Donato Milanese (MI).

Riassumendo

I quattro grandi trials di fase III hanno dimostrato la non inferiorità dei DOAC rispetto agli AVK. Sul versante sicurezza i DOAC hanno dimostrato di ridurre il rischio di emorragia cerebrale durante il trattamento con un modesto aumento del rischio di emorragia digestiva.
I risultati di uno studio italiano (*) confermano che i DOACs riducono il rischio di emorragia intracerebrale anche nei pazienti ultraottantenni rispetto alla terapia con AVK ben gestita a spese di un aumento dell’incidenza di sanguinamento gastrointestinale, principalmente del tratto inferiore. Pertanto, i pazienti molto anziani ad alto rischio di emorragia gastrointestinale (precedente sanguinamento gastrointestinale, ulcera peptica, diverticolite, nota angiodisplasia intestinale, polipi, ecc.) devono essere attentamente monitorati durante la terapia anticoagulante con i DOACs. Va infine rilevato come sia errato fare paragoni in termini di efficacia e sicurezza tra i quattro DOAC sulla base dei quattro trials. Essi, infatti, hanno delle differenze sostanziali in termini di disegno dello studio, rischio tromboembolico e provenienza geografica della popolazione studiata e TTR mediano del gruppo AVK.

(*) Zoppellaro G, et al. Different safety profiles of oral anticoagulants in very elderly nonvalvular atrial fibrillation patients. A retrospective propensity score matched cohort study. International Journal of Cardiology 2018; 265: 103–107.

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