Il dolore infiammatorio spesso si associa al fenomeno della sensibilizzazione spinale che ne aumenta l’intensità e ne modifica le caratteristiche (ampliamento delle aree di dolore). I principali farmaci che interferiscono con la trasmissione spinale e con la sensibilizzazione sono il paracetamolo e gli oppiacei.
Paracetamolo.
Notoriamente, il paracetamolo è considerato analgesico e antipiretico, ma non antinfiammatorio. La potenza inibitoria del paracetamolo sulla COX-1 è comparabile a quella di un COXIB, trascurabile ai dosaggi terapeutici. Gli effetti inibitori sulla COX-2 sono i più bassi tra tutti i FANS, Inoltre, essendo il paracetamolo una molecola instabile, nei tessuti infiammati, dove si accumulano ingenti quantità di radicali liberi, il paracetamolo viene rapidamente inattivato. Quindi, a differenza dei FANS, gli effetti analgesici del paracetamolo non possono essere riconducibili all’inibizione delle COX.
I meccanismi analgesici del paracetamolo sono invece riconducibili ad un suo metabolita, l’AM404, che si forma esclusivamente nel tessuto nervoso, inclusi i gangli dorsali e il midollo spinale. L’AM404 possiede una struttura simile a quella dell’Anandamide un fondamentale endocannabinoide. Si ritiene pertanto che l’AM404, interferendo con l’anandamide potrebbe potenziare il tono endocannabinoide, producendo analgesia. Un secondo meccanismo d’azione del AM404 riguarda la capacità di legarsi ai canali TRPV1 espressi dai neuroni del grigio paeriacqueduttale, dai quali originano le vie discendenti inibitorie, attivandoli. Quindi AM404 stimolerebbe l’attività delle vie discendenti inibitorie.
Il paracetamolo, avendo modesti effetti sulle COX, non condivide tutti gli effetti avversi dei FANS. Tuttavia il paracetamolo possiede un metabolismo che lo espone al rischio di produrre epatotossicità. Infatti il paracetamolo viene metabolizzato al 90% da enzimi di fase II con la produzione di derivati glucuronati o solfatati. Circa il 10% del farmaco viene invece convertito per azione di alcuni citocromi in NAPQI. Il NAPQI, entro certe quantità, è coniugato con il glutatione ed eliminato per via renale. Tuttavia, o un eccesso di paracetamolo o una carenza di glutatione possono causare accumulo di NAPQI e danno epatico. Per tale motivo, l’uso giornaliero massimo di paracetamolo è di 3 grammi, quantità che deve essere ridotta nel paziente malnutrito, nel paziente fragile, nell’alcolista, per il rischio di carenza di glutatione.
Oppiacei
Gli oppiacei costituiscono una eterogenea classe di potentissimi analgesici, con attività farmacologiche in diverse aree del SNC. A livello della sinapsi spinale, gli oppiacei attivando recettori mu pre- e post-sinaptici, inibiscono in maniera profonda la trasmissione. Gli oppiacei vengono storicamente classificati in oppiacei deboli (codeina, tramadolo e buprenorfina) e oppiacei forti (morfina, ossicodone, metadone, tapentadolo, idromorfone). Questa classificazione è sicuramente imprecisa e non tiene conto delle più recenti acquisizioni farmacologiche sui meccanismi d’azione delle molecole. La codeina più che un oppiaceo debole è un profarmaco con attività analgesiche nulle che per funzionare deve essere convertita in morfina da CYP2D6.
Nel soggetto con due copie di alleli codificanti per il citocromo, circa il10 % della codeina è convertito in morfina. Quindi 30 mg di codeina vengono metabolizzati a 3 mg di morfina. Poiché esistono variabili genetiche riguardanti il CYP2D6, vi sono soggetti che non hanno CYP2D6 e che non risponderanno al trattamento, 10% dei caucasici, e soggetti con più copie che produrranno maggiori quantità di morfina, con rischio di reazioni avverse.
Si definiscono oppiacei atipici, quei farmaci che accanto all’azione agonista sui recettori mu, possiedono altre attività farmacologiche che contribuiscono all’effetto analgesico finale. Tra questi tramadolo e tapentadolo che sono in grado di potenziare l’attività delle vie discendenti inibitorie. Infatti, il tramadolo è un inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina ed il tapentadolo è un più specifico inibitore della ricaptazione di noradrenalina. Anche il metadone è un atipico, in quanto è in grado di bloccare il recettore NMDA. Tra gli oppiacei atipici si annovera anche la buprenorfina, che è un agonista parziale del recettore mu, e quindi è un oppiaceo debole, ma ai dosaggi più bassi ha una potenza superiore agli oppiacei forti. Quindi ai dosaggi bassi la buprenorfina è più analgesica della morfina con ridotti effetti avversi. Inoltre, la buprenorfina dissocia molto lentamente dal recettore, quindi con una prolungata durata d’azione Essendo la buprenorfina molto liposolubile, si presta ad una somministrazione transdermica. Altro oppiaceo che si presta alla somministrazione transdermica è il fentanyl, il più potente analgesico oppioide a disposizione per il trattamento del dolore non oncologico e oncologico.